​Медицинские биотехнологии: между оригиналом и подобием

Еще недавно биотехнологии относили к науке будущего, а сегодня они становятся все более весомым сегментом фармацевтического рынка и одним из самых динамично развивающихся секторов мировой экономики. Объяснить это можно спецификой их применения, поскольку речь идет о главном достоянии человека – здоровье, которое в эпоху общего ухудшения экологической обстановки и возрастающего влияния техногенных факторов, увы, не становится крепче, и на котором наш современник экономит меньше всего. Вместе с тем окончание сроков патентов на некоторые лекарства-оригиналы дают мощный толчок развитию производства их аналогов. В чем, кстати, многие видят один из путей к повышению доступности современных лекарственных средств широкой аудитории.

О дженериках и биоаналогах речь пойдет чуть позже, а пока следует сказать, что разработки биопрепаратов стали по-настоящему революционным шагом в медицине, подарив людям, страдающим тяжелыми заболеваниями, в том числе онкологическими, диабетом, иммуно­опосредованными заболеваниями, почечной недостаточностью, надежду на полное излечение или значительное повышение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Отметим, что первыми биотехнологическими препаратами были продукты животного или растительного происхождения, например, бычий инсулин. Продукты человеческого происхождения появились чуть позже – гормон роста, антигемофильный фактор VIII. Первым в ряду биотехнологических лекарственных средств стал рекомбинантный человеческий инсулин.

Сегодня аналоги препаратов с истекшим сроком патентной защиты используются достаточно широко, например, в случае с интерфероном. Однако эксперты утверждают, что говорить об «аналогах» в отношении биологических препаратов можно только условно, поскольку создание «копии», абсолютно идентичной биотехнологическому оригинальному препарату в принципе невозможно. В таком случае насколько безопасны подобные биотехнологические препараты (биосимиляры) для пациентов? Можно ли просто взять и заменить оригинальный биопрепарат на его аналог без риска для больного? Эти и другие темы, связанные с применением биотехнологических препаратов, стали ключевыми в ходе двухдневного семинара-инфотура, прошедшего в стенах Национального института по исследованиям и подготовке кадров в области биотехнологий Ирландии (NIBRT), при поддержке AbbVie, в котором приняли участие, наряду с врачами и фармацевтами, и журналисты из 16 стран.

***

На два дня научное учреждение стало диалоговой площадкой, на которой для обсуждения были вынесены самые разные актуальные вопросы по биофармацевтике. Свою позицию при этом хозяева площадки выразили достаточно четко: компания поддерживает расширение доступа пациентов к биологической терапии, в том числе за счет появления на рынке биоподобных препаратов, но считает необходимым проведение полноценных клинических исследований этих препаратов на этапе регистрации для подтверждения эффективности и безопасности этих препаратов для пациентов, а также внедрение системы тщательного мониторинга нежелательных явлений. AbbVie, основанная в 2013 году, после отделения от крупнейшей фармкомпании Аbbott, занимается биофармацевтическими новациями, имеет большой опыт в исследованиях и изготовлении биопрепаратов и готова направить усилия на решение важнейших проблем здравоохранения в мире. Достаточно сказать, что за последние 3 года компания инвестировала в научные исследования и разработки биопрепаратов около 10 млрд долл.

NIBRT был открыт в июне 2011 года и обошелся бюджету Ирландии в 65 млн евро, что, собственно, объясняется тем вниманием, которое уделяет правительство страны развитию биофармацевтической отрасли. Сегодня институт тесно сотрудничает с вузами и государственными учреждениями, занимается подготовкой кадров как из числа студентов, так и практикующих специалистов, в том числе зарубежных. К примеру, только за прошлый год более 3 тыс. человек прошли обучение и повысили квалификацию для работы в отрасли.

По словам директора департамента глобальных коммуникаций в области биологических препаратов AbbVie Франциски Теобальд, компания стремится к совершенствованию, расширению программы научных исследований и большей открытости для врачей и пациентов.

– Сегодня рынок биопрепаратов все более усложняется, во всем мире в этой области работают свыше 900 компаний. Это в свою очередь требует принятия необходимых регуляторно-правовых стандартов для разработки и выведения на рынок биосимиляров, – подчеркнула спикер.

Следует сказать, что в первый день тура, программа которого была весьма насыщенной, внимание участников было сконцентрировано на принципах биотехнологического процесса, о них подробно рассказал директор департамента по подготовке кадров NIBRT Джон Милн. Несмотря на то что тема была весьма специфической и предполагала некоторые знания основ биофармацевтики, журналистам было интересно узнать, в чем заключаются сложности производства биопрепаратов, а также какая разница между дженериками и биоподобными препаратами (биосимилярами).

Как пояснил ирландский ученый, дженерики, которые являются аналогами синтетических препаратов, имеют сравнительно простую структуру молекулы действующего вещества. И создать их точную копию сегодня не составляет особого труда. Поэтому и регистрировать их гораздо проще, достаточно предоставить доказательство химической идентичности действующего вещества и результаты фармакокинетических исследований.

Иначе обстоит дело с препаратами биологического происхождения, имеющими очень сложную структуру молекулы действующего вещества. Как правило, это белок, молекула-тяжеловес, в сравнении с их химическими «собратьями». В одну «биомолекулу» может входить более 1 000 аминокислот, а также дополнительные молекулы, например, углеводов. И только в ходе проведения полноценных доклинических и клинических испытаний можно оценить реальное сходство и различия в эффективности и безопасности между оригиналом и биоподобным препаратом.

***

Так в чем же специфика создания биоаналогов? Как поясняет Джон Милн, производитель подобных препаратов сталкивается прежде всего с тем, что ему приходится действовать… от обратного. У него нет доступа к оригинальному процессу производства, оригинальной культуре клеток, из которых был выращен белок – действующее вещество. Поэтому производитель биоподобных препаратов будет вначале проводить анализ продукта, искать другую, собственную культуру клеток, производить из нее белок – действующее вещество, тестировать подобность, сравнивать оригинальный препарат с подобным, а затем доказывать схожесть, эффективность и безопасность молекулы в регуляторных органах.

В основе биофармацевтики лежат сложнейшие биотехнологические процессы, которые непосредственно влияют на качество создаваемого конечного продукта, а именно: качество возведено в ранг основных приоритетов, подчеркивает Дж. Милн. В словах ученого журналисты могли убедиться воочию, побывав на экскурсии по учебным лабораториям Национального института. Этот пункт программы пресс-тура был, пожалуй, самым ответственным, поскольку и правила поведения, и дресс-код для входа в лаборатории были довольны жесткими. Каждый из нас был экипирован в белый халат, одноразовые шапочку, бахилы, резиновые перчатки, специальные пластиковые очки. Некоторым мужчинам было предложено специальное прикрытие для… бороды.

Участникам тура была предоставлена возможность прикоснуться к таинствам микромира, увидеть, как выращивают клетки, которые хранятся при 37 градусах в специальных пластиковых контейнерах, понаблюдать, как отслеживается качество будущего препарата на всех этапах производства. При этом был сделан акцент: малейшие изменения производственного процесса могут иметь серьезные последствия, главная из которых – иммуногенность.

Побывали журналисты и в той обучающей лаборатории института, где ампулы заполняются готовым биологическим препаратом. Благодаря специальным фильтрам воздух там близок к стерильному. Разумеется, почти все функции автоматизированы, и человеческое вмешательство в технические процессы здесь сведено к минимуму.

***

Если в первый день мероприятия говорили о принципах биотехнологий и о том, почему биоподобные препараты не могут быть идентичными оригинальному продукту, то во второй фокус внимания был смещен на иммуногенность, а также на вопросы перехода с одного лекарства-оригинала на другое и на биоподобные препараты.

По мнению фармаколога из Бельгийского университета Пола Де Клерка, иммуногенность и причины ее возникновения требуют сегодня тщательного изучения, поскольку биопрепараты, о которых мы говорим, вводимые извне белки, способны вызвать иммунную реакцию у пациента и, следовательно, отразиться на эффективности и безопасности лечения. Одним словом, развитие иммуногенности (иммунной реакции организма на введение белкового препарата) снижает концентрацию этого лекарства в организме пациента и уменьшает его эффективность, что клинически проявляется снижением или потерей ответа на препарат. Отреагирует организм или нет – зависит и от характера белка, его структуры, модификации, от способа введения препарата и даже от сопутствующего лечения пациента. Если пациент на биологической терапии не имеет иммуногенности (то есть препарат ему подходит), находится в стадии ремиссии (болезнь под контролем), то необоснованный переход на другой оригинальный биологический препарат или биоподобный может вызвать иммуногенность.

Именно поэтому переход с одного оригинального препарата на один или несколько биоаналогов или смена между биоаналогами одного и того же оригинала требует тщательного обоснования и должен осуществляться лишь по медицинским причинам во избежание негативных последствий для здоровья пациента.

В дискуссиях о терапии и ее методах также приняла участие представительница Европейской ассоциации по болезни Крона Луиза Аведано, рассказавшая о том, с какими проблемами сталкиваются пациенты в современном сложном ландшафте лечения биопрепаратами. По ее информации, в мире 5 млн человек страдают болезнью Крона и нуждаются в улучшении качества жизни. Врач-гастроэнтеролог из Канады Випул Джейрат считает, что ситуация с появлением новых биоподобных препаратов будет сопровождаться для пациента и врача сложностью выбора эффективного лекарства и необходимостью усиления всестороннего контроля за качеством этих биоподобных препаратов и возможными нежелательными явлениями.

Выступления докладчиков сопровож­дались комментариями участников семинара, которые не раз возвращались к теме безопасности перехода с одного препарата на другой, их взаимозаменяемости, поскольку еще нет достаточных научных исследований в этом направлении. Однако основными ответственными за принятие решения о назначении лечения тем или иным биологическим препаратом остаются пациент, который должен быть информирован обо всех назначаемых ему препаратах, особенно при изменениях в терапии, и доктор, от компетенции и позиции которого во многом зависит не просто выбор лечения, но здоровье и жизнь человека.

***

Как было отмечено, в отношении биоподобных препаратов нет универсальных схем, и в каждой стране подходы к решению данных вопросов свои. Что касается Казахстана, то наша страна в конце 2010 года закрепила термин «биосимиляр» на законодательной основе и установила требования к государственной регистрации биосимиляров, в числе которых предоставление результатов сравнительных исследований биосимиляра с оригинальным препаратом, доклинических и клинических исследований по эффективности и безопасности, иммуногенности.

В комментарии к данной теме и. о. председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития РК Лариса Пак отметила, что вопрос выбора лекарственного препарата в части оригинала и биоподобного препарата, в основе которого лежит одно и то же действующее вещество, является весьма актуальным в здравоохранении. У большинства врачей сформировалось мнение, что лучше лечить оригинальными препаратами.

Однако во всех развитых странах выбор осуществляется с учетом влияния экономических факторов, и при выборе препаратов основным является качество биоподобного препарата с доказанной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату, который более доступен по цене в сравнении с оригинальным препаратом.

На сегодня в Республике Казахстан зарегистрированы биосимиляры оригинальных биологических препаратов со следующими действующими веществами: инфликсимаб, интерферон-бета, инсулин гларгин и другие.

По словам Л. Пак, для рационального использования лекарственных средств внедряется Казахстанский национальный лекарственный формуляр, в составе которого будут все зарегистрированные в рес­публике лекарственные препараты с доказанной клинической эффективностью и с предельной ценой на каждое торговое наименование, основываясь на пациентоориентированной модели лекарственного обеспечения.