Ученые пытаются воссоздать самую редкую группу крови в мире

Переливание крови преобразило современную медицину. В случае травмы или серьезной операции кровь, сданная другими людьми, может спасти человеку жизнь.

Но это справедливо не для всех: доноров для людей с редкими группами крови найти сложно.

Науке известны лишь 50 человек, у которых одна из самых редких групп крови — Rh null. Случись им попасть в ситуацию, в которой потребуется переливание крови, их шансы на ее получение будут минимальны. Людям с Rh null рекомендуется заморозить свою кровь для длительного хранения.

Но, несмотря на свою редкость, эта группа крови также высоко ценится по другим причинам. В медицинском и научном сообществе ее иногда называют «золотой кровью» из-за того, как ее можно использовать.

Ученые также ищут способы преодолеть проблемы иммунитета, которые в настоящее время ограничивают использование донорской крови, и кровь Rh null может помочь в создании универсальной крови для переливания.

Группа крови, циркулирующей в вашем организме, классифицируется на основе наличия или отсутствия определенных маркеров на поверхности эритроцитов.

Эти маркеры — антигены — состоят из белков или сахаров, что на поверхности клетки, и иммунная система организма может их распознать.

«Если вам переливают донорскую кровь, содержащую антигены, отличные от ваших собственных, ваш организм вырабатывает антитела к этой крови и атакует ее, — говорит Эш Той, профессор клеточной биологии Бристольского университета. — Если вам снова переливают эту кровь, это может быть опасно для жизни».

Две системы групп крови, вызывающие сильнейший иммунный ответ, — это ABO и резус-фактор (Rh). У человека с группой крови A на поверхности эритроцитов находятся антигены A, а у человека с группой крови B — антигены B. Группа крови AB имеет антигены A и B, а группа O не имеет ни тех, ни других. Каждая группа может иметь положительный или отрицательный резус-фактор.

Людей с группой крови O с отрицательным резусом часто называют универсальными донорами, поскольку их кровь не содержит ни антигенов A, ни B, ни Rh. Однако это излишне упрощенное представление.

Во-первых, на октябрь 2024 года известно 47 групп крови и 366 различных антигенов. Это означает, что человек, которому переливают донорскую кровь группы O-, все равно может получить иммунную реакцию на любой из других присутствующих антигенов, хотя некоторые антигены вызывают более сильную иммунную реакцию, чем другие.

Во-вторых, существует более 50 антигенов Rh. Когда люди говорят о Rh-отрицательной группе крови, они имеют в виду антиген Rh (D), но их эритроциты все равно содержат другие белки Rh.

Кроме того, антигены Rh очень разнообразны, что затрудняет поиск подходящих доноров, особенно для людей из этнических меньшинств в той или иной части мира.

Однако у людей с кровью Rh null отсутствуют все 50 антигенов Rh. Хотя эти люди сами не могут получать кровь любой другой группы, их кровь Rh null совместима со всеми многочисленными группами крови Rh.

Это делает кровь группы O Rh null чрезвычайно ценной, поскольку ее может получать большинство людей, включая лиц со всеми вариантами системы ABO.

В экстренных случаях, когда группа крови пациента неизвестна, кровь группы O Rh null можно переливать с низким риском аллергической реакции. По этой причине ученые во всем мире ищут способы воспроизвести эту «золотую кровь».

«Резус-антигены вызывают сильную иммунную реакцию, поэтому если у вас их нет вообще, то, по сути, нет ничего, на что организм мог бы реагировать с точки зрения резус-фактора, — говорит профессор Той. — Группа крови O и Rh null довольно универсальна. Но есть еще другие группы крови, которые все равно нужно учитывать».

Недавние исследования показали, что кровь Rh null вызывают генетические мутации, которые влияют на белок, играющий ключевую роль в эритроцитах и известный как Rh-ассоциированный гликопротеин, или RHAG.

Эти мутации, по-видимому, укорачивают или изменяют форму этого белка, что не дает проявляться другим антигенам Rh.

В исследовании 2018 года профессор Той и его коллеги из Бристольского университета воссоздали кровь Rh null в лаборатории. Для этого они взяли клеточную линию — популяцию клеток, выращенных в лаборатории — незрелых эритроцитов.

Затем команда использовала технологию редактирования генов Crispr-Cas9, чтобы удалить гены, кодирующие антигены пяти систем групп крови, которые в совокупности ответственны за большинство случаев несовместимости при переливании. Сюда входили антигены ABO и Rh, а также другие антигены, называемые Kell, Duffy и GPB.

«Мы выяснили, что если удалить пять, то получится ультрасовместимая клетка, потому что из нее удалены пять наиболее проблемных групп крови», — говорит профессор Той.

Полученные кровяные клетки будут совместимы со всеми основными распространенными группами крови, а также с редкими типами, такими как Rh null и фенотип Бомбей, который встречается у одного человека из четырех миллионов — людям с этой группой крови нельзя переливать кровь групп O, A, B или AB.

Однако использование методов редактирования генов по-прежнему считается спорной территорией и строго регулируется во многих странах мира. Это означает, что этот ультрасовместимый тип крови станет доступен для клинического использования не сразу.

Прежде чем получить одобрение, он должен пройти многочисленные клинические испытания и тестирование.

Тем временем профессор Той стал соучредителем компании Scarlet Therapeutics, которая собирает донорскую кровь от людей с редкими группами крови, в том числе Rh null.

Его команда надеется использовать эту кровь для создания клеточных линий, которые можно выращивать в лаборатории для производства эритроцитов. Эта выращенная в лаборатории кровь может быть заморожена и храниться для экстренных случаев, когда она понадобится людям с редкими группами крови.

Профессор Той надеется создать банк редких типов крови в лаборатории без использования редактирования генов, хотя эта техника может сыграть свою роль в будущем.

«Если мы сможем сделать это без редактирования, то это будет замечательно, но мы рассматриваем редактирование как вариант, — говорит он. — Часть того, чем мы занимаемся, заключается в тщательном отборе доноров, чтобы попытаться сделать все их антигены максимально совместимыми для большинства людей. Затем, вероятно, нам придется прибегнуть к редактированию генов, чтобы сделать их совместимыми для всех».

В 2021 году иммунолог Грегори Деномм и его коллеги из Института исследования крови Versiti в Милуоки, США, использовали технологию редактирования генов Crispr-Cas9 для воспроизведения индивидуальных редких групп крови, включая Rh null, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (hiPSC).

Эти стволовые клетки имеют свойства, схожие с эмбриональными стволовыми клетками, и при определенных условиях могут превращаться в любые клетки человеческого организма.

Другие ученые используют иной тип стволовых клеток, уже запрограммированных на превращение в клетки крови, но еще не определивших, в какие именно. Например, ученые из университета Лаваля в Квебеке недавно извлекли стволовые клетки крови у доноров с кровью группы A+. Затем они использовали технологию Crispr-Cas9 для удаления генов, кодирующих антигены A и Rh, в результате чего были получены незрелые эритроциты с нулевым резусом и группой O.

Исследователи из Барселоны недавно взяли стволовые клетки у донора с нулевым резусом и использовали Crispr-Cas9 для преобразования его крови из группы A в группу O, сделав ее более универсальной.

Тем не менее, несмотря на эти впечатляющие успехи, важно отметить, что до создания искусственной крови, выращенной в лаборатории, в пригодных для использования масштабах еще далеко.

Одна из трудностей — получение созревших эритроцитов из стволовых клеток.

В организме эритроциты производятся из стволовых клеток костного мозга, который генерирует сложные сигналы, направляющие их развитие. Этот процесс трудно воспроизвести в лаборатории.

«Существует дополнительная проблема: при создании крови без резус-фактора или любой другой группы крови без отдельных антигенов рост и созревание эритроцитов могут быть нарушены, — говорит Деномм, ныне директор по медицинским вопросам в медицинской компании Grifols Diagnostic Solutions, специализирующейся на трансфузионной медицине. — Производство генов определенных групп крови может привести к разрушению клеточной мембраны или потере способности эффективно производить эритроциты в клеточной культуре».

В настоящее время профессор Той — один из руководителей первого в мире клинического испытания, в ходе которого проверяется безопасность введения здоровым добровольцам эритроцитов, искусственно выращенных в лаборатории из стволовых клеток донорской крови.

Используемую в испытании искусственную кровь генетически не редактировали, но все же потребовалось 10 лет исследований, чтобы ученые были готовы испытать ее на людях.

«На данный момент забор крови из руки человека гораздо более эффективен и экономичен, поэтому в обозримом будущем нам по-прежнему будут нужны доноры крови, — говорит профессор Той. — Но было бы действительно замечательно, если бы мы могли выращивать в лаборатории кровь для людей с редкими группами крови, доноров которой очень мало».